Cuando el presidente Comonfort fue derrocado, Zaragoza se hallaba en la ciudad de México y, liberal convencido, emprendió la defensa de la Constitución de 1857. Luego marchó al norte uniéndose a Santiago Vidaurri, y cuando fue nombrado el nuevo gobernador, Aramberri, Zaragoza se apoderó de Monterrey (1859).
Durante la Guerra de Reforma, los ejércitos liberales de Zaragoza y de José López Uraga tenían como propósito tomar Guadalajara; la sitiaron por primera vez en mayo de 1860. Durante la batalla cayó herido López Uraga y su puesto fue ocupado por Zaragoza, aunque tuvieron que retirarse ante la proximidad de las fuerzas de Miguel Miramón. Tras detener a los conservadores en el camino a Manzanillo, se unió a las fuerzas de Jesús González Ortega.
Ambos ejércitos se dirigieron de nuevo a Guadalajara, pero en Silao se enfrentaron con el de Miramón, al cual lograron diezmar. Sitiaron la ciudad, que estaba en manos del general Leonardo Márquez, y la tomaron en octubre del mismo año de 1860. Zaragoza fue ascendido a general y marchó junto con González Ortega hacia Calpulalpan, en donde obtuvieron un sonado triunfo. El presidente Benito Juárez nombró a Zaragoza ministro de Guerra y Marina en 1861.
Zaragoza renunció a su cargo para participar en la guerra contra los franceses al frente del recién formado ejército de Oriente, a quienes enfrentó primero en las cumbres de Acultzingo y después los esperó en Puebla, en sus cuarteles de los fuertes de Loreto y Guadalupe. Ahí venció a las fuerzas del conde de Lorencez (1862), tras rechazar a los invasores tres veces y lanzar a la caballería al remate, haciendo que los franceses se retiraran. Zaragoza se trasladó rápidamente a la ciudad de México y volvió a Puebla en donde murió repentinamente de una fiebre tifoidea.
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